学习资讯
热搜:   职业培训  留学移民  考试动态  教育资讯
  • 首 页
  • 权威解读来了!为什么他们获得了2019诺贝尔生理学或医学奖?

       日期:2019-10-08     来源:中国青年网    评论:0    
    核心提示:  今年诺贝尔奖取得者的首创性发现,解释了生命中最重要的氧气适应进程的机制。他们为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现,也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。  氧气的化学式为O2,约占地球大气的5分之1

      今年诺贝尔奖取得者的首创性发现,解释了生命中最重要的氧气适应进程的机制。他们为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现,也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

      氧气的化学式为O2,约占地球大气的5分之1。氧气对动物生命相当重要,几近所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气,将食品转化为有用的能量。奥托·沃伯格(Otto Warburg)是1931年诺贝尔生理学或医学奖的取得者,他揭露出,这类转换是酶促进程。

      在进化进程中,生命体发展了确保向组织和细胞充分供氧的机制。颈动脉作为大血管,包括专门的细胞,可以感应血液中的氧气含量。1938年的诺贝尔生理学或医学奖成果发现,颈动脉体进行血氧感知后,通过与大脑直接通讯来控制呼吸频率。

      缺氧引诱因子(HIF)被发现

      除对低氧水平(低氧)进行颈动脉体控制的快速适应外,还有其他1些基本的生理适应性。对缺氧的关键生理反应是促红细胞生成素(EPO)激素水平的升高,这会致使红血球产量的增加(促红细胞生成)。激素控制红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人所知,但是这类进程如何由氧本身控制依然是个谜。

      格雷格·L·赛门扎研究了EPO基因,和如何通过改变氧气含量来调理它。通过使用基因修饰的小鼠,显示了位于EPO基因旁边的特定DNA片断介导了对缺氧的反应。

      彼得·拉特克利夫爵士还研究了EPO基因的氧依赖性调理,两个研究小组都发现,几近所有组织中都存在氧传感机制,而不但存在于通常产生EPO的肾细胞中。这些重要发现表明,该机制在许多不同的细胞类型中是通用的。

      赛门扎希望肯定介导这类反应的细胞成份。在培养的肝细胞中,他发现了1种蛋白质复合物,该复合物以1种依赖氧气浓度的方式与上述DNA片断结合。他称这类复合物为缺氧引诱因子(HIF)。赛门扎致力于纯化这类引诱因子,并作出了包括鉴定编码HIF基因在内的关键发现。

      1995年,他发现缺氧引诱因子由两种不同的DNA结合蛋白组成,这二者分别被命名为HIF⑴a和ARNT。由此,研究人员可以着手探索全部氧传导机制的参与部份和其工作机理了。

      林道氏病(VHL)竟成“合作火伴”

      当氧气水平很高时,细胞中几近不含HIF⑴α。但是,当氧含量低时,HIF⑴α的量增加,因此它可以结合并调理EPO基因和其他具有HIF结合DNA片断的基因。

      几个研究小组表明,通常能迅速降解的HIF⑴α在缺氧条件降落解减缓。但是,在正常氧气水平下,1种被称为蛋白酶体的细胞机器也会降解HIF⑴α。在这类情况下,1种小肽泛素被添加到HIF⑴α蛋白中,而泛素的主要功能是标记需要分解掉的蛋白质。但泛素如何以氧依赖的方式结合HIF⑴α,依然是1个核心问题。

      答案来自1个意想不到的方向。

      在赛门扎和拉特克里夫探索EPO基因调控的同时,癌症研究人员小威廉·凯林正在研究1种遗传综合征,即冯·希佩尔·林道氏病(VHL疾病)。这类遗传疾病会致使遗传性VHL突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增加。

      凯林的研究表明,VHL能基因编码1种可预防癌症发作的蛋白质,而缺少功能性VHL基因的癌细胞会异常高水平表达低氧调理基因,但当VHL基因重新引入癌细胞后,则恢复了正常水平。

      这是1个重要线索,表明VHL以某种方式参与了对缺氧反应的控制。然后,拉特克利夫和他的研究小组又做出了1个关键发现:证明VHL可以与HIF⑴α物理相互作用,并且是正常氧水平降落解所必须的。这1成果终究将VHL与HIF⑴α直接联系起来。

      氧气感应机制谜题终究“破解”

      但是,科学家依然缺少对氧含量如何调理VHL与HIF⑴α之间相互作用的理解。

      对这1答案的搜索,集中在已知对VHL依赖的降解很重要的HIF⑴α蛋白的特定部份,凯林和拉特克里夫都怀疑,氧感测作用机制的关键,应当在该蛋白结构域中的某个位置。

      2001年,在两篇同时发表的文章中,他们表明,在正常的氧气水平下,羟基会在HIF⑴α的两个特定位置处添加。

      这类蛋白质修饰被称为脯氨酰羟化,使VHL能够辨认并结合到HIF⑴α,由于参与到这1修饰中的脯氨酰羟化酶是对氧敏感的,因此这1发现解释了正常氧水平下VHL控制HIF⑴α降解的进程。

      拉特克里夫等人的进1步研究,肯定了负责这1关键机制的脯氨酰羟化酶。他们的研究还表明,HIF⑴α的基因激活功能受氧依赖性羟基化作用的调理。

      至此,今年的诺贝尔奖取得者们,已阐明了氧气感应机制,并展现了其工作原理。

      氧气调理机制直接影响生理和病理

      由于这些诺贝尔奖取得者的首创性工作,我们对不同的氧气水平如何调理基本的生理进程了解更多。

      氧传感机制能使细胞适应低氧水平的新陈代谢。剧烈运动时的肌肉细胞就是1个例子。氧感测控制的适应性案例,还包括新血管的产生和红细胞的产生;我们的免疫系统和许多其他生理功能也能够通过氧感应机制进行微调;乃至在胎儿发育进程中,对控制正常的血管构成和胎盘发育,氧气传感也被证明是必不可少的。

      氧感测是许多疾病的核心。

      例如,得了慢性肾功能衰竭的患者通常由于EPO表达下降而得了严重的贫血。而这项研究表明,EPO由肾脏中的细胞产生,对控制红细胞的构成相当重要。

      另外,氧调理机制在癌症中具有重要作用。在肿瘤中,利用氧气调理机制刺激血管构成并重塑新陈代谢,从而使癌细胞有效增殖。

      在学术机构的实验室和制药公司中,科学家正在努力,希望开发出可以通过激活或阻断氧气感应机制来干扰不同疾病状态的药物。

     
     
    更多>同类学习资讯
    0相关评论

    点击排行